发表期刊：Environment International
发表时间：2021年5月
影响因子：9.621
合作客户：南开大学
百趣提供服务：非靶标代谢组学
研究背景
新出现的证据证明了暴露于邻苯二甲酸酯和双酚与2型糖尿病(T2DM)之间的联系，但这些关联的潜在机制尚不清楚。代谢组学是一个强大的工具，可以识别疾病和化学暴露导致的差异代谢物和代谢途径，这可能揭示潜在的机制。然而，关于代谢在PAE和双酚暴露与T2DM相关性中的作用知之甚少。
研究过程及结果
1.人口特征
研究人群的平均年龄和BMI分别为56±7 岁、25.0 ±2.7 kg/m2。2型糖尿病患者与对照组在年龄、性别、BMI、吸烟状况、运动状态和血压等方面均无显著性差异。此外，病例中有糖尿病家族史的参与者比例高于对照组。
2.尿液中mPAEs和双酚水平的检测
对于T2DM患者，mBP、mMP和miBP是尿液中主要的mPAEs。mBP、mMP、mCMHP、mEP是对照组中的主要mPAEs。2型糖尿病患者尿mPAEs显著高于对照组(p<0.05)。Spearman 相关分析表明，5种DEHP的代谢产物(即mECPP、mCMHP、mEHHP、mEOHP 和 mEHP)显著相关，相关系数对照组为 0.350 至 0.886，T2DM 病例为 0.266 至 0.926(表S2和表S3,SI)。与对照组相比，在病例组中观察到mPAEs之间的相关性更显著。两组尿液中BPAF、BPS、BPF 和 BPA 之间没有显著相关性。
3.血清代谢谱和潜在的生物标志物
图1.正负模式下两组的OPLS-DA得分图
经过数据处理，分别获得了正负模式下的1865个和1893个代谢物。PCA和OPLS-DA模式的评分图两组均有良好的分离效果且所有样本几乎在95%置信区间内(图1)。根据选择标准(即VIP>1，p<0.05)，分别在正负离子模式下鉴定出73种和51种差异代谢物。
图2.差异代谢物通路分析
在本研究中，富集分析中p<0.05或拓扑分析中影响值大于0.2的途径被认为是T2DM的关键因素。共选择了精氨酸生物合成、半乳糖代谢、嘧啶代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、组氨酸代谢、d-谷氨酰胺和d-谷氨酸代谢、核黄素代谢和维生素B6代谢等8种途径作为差异通路。这8种途径涉及19种代谢物。与对照组相比，包括蔗糖、棉子糖、半乳糖醇、d-葡萄糖、半乳肌醇、肌醇、l-谷氨酸、精氨酸琥珀酸、l-天冬酰胺、二氢尿嘧啶、乳清酸、胸腺嘧啶、胞苷5′-单磷酸盐(CMP)，和核黄素在T2DM患者血清中显著上调。而其他(即l-精氨酸、l-组氨酸、瓜氨酸、维生素B6和脱氧胞苷) 在T2DM患者血清中显著下调。
4.mPAEs和双酚与筛选的代谢生物标志物的关联
表1.差异代谢物响应值与尿中mPAEs含量在线性回归模型中的回归系数
相关性分析表明尿中mEOHP，mEHP，∑mDEHP、mCPP、miBP、mMP、 mPAEs与大部分上调代谢物呈显著正相关，mEOHP、mCPP、miBP、mMP和 mPAEs水平与大多数下调代谢物呈显著负相关（表1）。
进一步绘制了与氨基酸代谢和嘧啶代谢相关的代谢生物标志物变化的网络图。
图4.氨基酸代谢和嘧啶代谢相关的代谢生物标志物变化的网络图
结论
基于研究结果，在非靶向代谢组学的基础上，在T2DM组与对照组之间筛选了19个血清代谢生物标志物，主要与半乳糖代谢、氨基酸代谢和嘧啶代谢有关。在多重线性分析中，超过一半的尿mPAES，包括mEOHP、mEHP、∑mDEHP、mCPP、miBP、mMP和∑mPAEs，与筛选上调的代谢生物标志物呈显著正相关，与筛选下调的代谢生物标志物呈负相关。结合作者之前的研究中上述尿液中mPAEs和T2DM风险之间的正相关，研究结果表明，暴露于PAEs可能通过干扰半乳糖代谢、氨基酸代谢（特别是精氨酸生物合成和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢）和嘧啶代谢导致T2DM的风险。与PAEs不同，没有明显的结果表明代谢在暴露于双酚和2型糖尿病风险之间的关联作用。
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