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酪氨酸激酶抑制物(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)能制止不受调控的细胞生长，也经常被用来治疗白血病，然而很多肿瘤对这种药物治疗产生抗性。2011年5月18日发表在Nature杂志上的一篇新研究论文确定出一种让血液肿瘤细胞足够长时间存活以便产生这种抗性的途径，且证实在患有急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的老鼠身上，抑制这一途径就能阻止白血病逃避TKI治疗和癌症再度出现。

当很多研究聚焦于开发新的较强的TKI药物时，Muschen和他的同事们却决定采取一种不同的路线，即第一时间就阻止癌症进化产生抗药性。研究人员重点关注ALL，这是一种特别致命的癌症，儿童白血病中70%就是ALL，且经常进化对TKI产生抗性。通过比较150名ALL病人样品的基因表达分析结果，他们发现有一个基因一直上调：BCL6，该基因编码一种蛋白，该蛋白在一种免疫系统癌症---B细胞淋巴瘤中经常地发生突变。

当B淋巴细胞正在制造抗体分子时，BCL6被激活。制造抗体的过程涉及断裂和重排DNA以便产生各种各样的抗原结合位点。而断裂的DNA通常会激活p53调控的DNA修复途径来修复，如果损伤过大不能修复，就激活细胞凋亡途径。然而BCL6会阻断B细胞中p53的产生，以便抗体分子得以构建。不过这是一把双刃剑，因为p53也是一个主要的抗癌分子，阻断p53促进癌生长或者防止血液肿瘤细胞被杀死。

Muschen说，这表明当使用TKI治疗后，血液肿瘤细胞进入“紧急模式而上调BCL6表达，同时关闭p53的功能。这些细胞虽不再分裂，但是它们也没有死掉。”

特别确定的是，当研究人员采用TKI治疗患上人源性AAL的老鼠时，他们观察到在病人身上发生的同样结果：癌细胞首先进入休眠状态，但是最终再度活跃，在大约3个月内杀死所有的老鼠。但是使用TKI和BCL6抑制物来治疗这些老鼠时，八只老鼠中有七只将近5个月后仍然活着。

Muschen说，这种“双面(double-pronged)治疗方法”既能杀死血液肿瘤细胞也能阻止它们进化产生抗性，也是必需的，“你必须从两方面攻击白血病：攻击血液肿瘤细胞繁殖模式，同时也应从相反方面上切断它们进入静止途径。”

Luo, W. et al. Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1. Cell 145, 732–744 (2011)

丙酮酸激酶的PKM1及PKM2亚型，是PKM2基因的选择性剪接产物。PKM2，而非PKM1，可改变癌细胞糖代谢以参与肿瘤发生，其机制尚不能通过PKM2已知的生化特性来解释。在这篇文章中，研究人员发现PKM2基因转录可被缺氧诱导因子1（HIF-1）激活。PKM2直接与HIF-1α亚基相互作用，并通过增强HIF-1与缺氧应答分子的结合及p300向缺氧应答分子募集来促进HIF-1目的基因反式激活，然而，PKM1却无法调控HIF-1的活动。PKM2与脯氨酰羟化酶3（PHD3）的相互作用增强了PKM2与HIF-1α的结合及PKM2的共活化功能。质谱分析法及抗羟基脯氨酸抗体测定法证实了PKM2对脯氨酸-403/408的羟基化作用。敲除PHD3可抑制PKM2的共活化功能、减少糖摄入及乳酸产生，并增加癌细胞氧耗量。因此，PKM2可参与到一个促进癌细胞HIF-1反式激活的正反馈回路中并且使癌细胞糖代谢程序重编。

Pan, X. et al. Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer. Nature Med. 17, 708–714 (2011)

来自解放军军事医学科学院国家生物医学分析中心，解放军总医院等处的研究人员发现炎症调控CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药，并深入了CUEDC2诱发耐药的全新机制，这对于指导临床治疗具有重要意义。这一研究公布在5月份的《NatureMedicine》在线版上，引起了多方关注，中央也进行了重点报道，称这一研究将解决长期困扰乳腺癌患者的耐药性问题。

据报道，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤之一。近10年来，中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%，全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外，中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45～55岁，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。

针对这一世界性难题，张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立授带领的课题组通力合作，充分利用中国丰富的临床病例资源，开展医学研究，从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的机制，阐释了相关的信号转导及其调控过程，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物，为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。

Giamas, G. et al. Kinome screening for regulators of the estrogen receptor identifies LMTK3 as a new therapeutic target in breast cancer. Nature Med. 17, 715–719

英国研究人员日前宣布发现一个有助治疗乳腺癌的新靶点。动物实验显示，如能影响这个靶点，可以增强现有药物的作用，使肿瘤显著缩小。

英国帝国理工学院的贾斯廷•斯特宾教授等人在新一期英国学术期刊《自然—医学》上报告说，目前常用他莫西芬等药物来治疗乳腺癌，但许多病人的肿瘤逐渐出现耐药反应。本次研究发现，一种名为LMTK3的蛋白质在这种耐药性中发挥了重要作用。研究人员利用基因手段使实验鼠不能产生这种蛋白质，结果在治疗它们所患的乳腺癌时，药物的作用增强，使肿瘤显著缩小。

研究人员还检测了一些人类乳腺癌患者体内的这种蛋白质水平。结果发现，对于肿瘤内蛋白质LMTK3水平较高的患者，某些常规药物的疗效较弱，患者寿命更短。而因天然基因变异导致这种蛋白质水平较低的患者，往往能够活得更久。

斯特宾说，他和同事正在寻找能有效控制这种蛋白质水平的药物，估计可在5到10年内开发出安全用于人类的相关药物。

Vitari, A. C. et al. COP1 is a tumour suppressor that causes degradation of ETS transcription factors. Nature 15 May 2011 (doi: 10.1038/nature10005)

E26 transformation-specific (ETS)家族中转录因子的转位在前列腺癌中普遍存在。现在，Dixit及其同事发现，“泛素连接酶”COP1正常情况下使某些ETS因子“泛素化”，导致它们降解。然而，被这些转位编码的蛋白却没有COP1信号，因而能躲过降解。COP1起一个肿瘤抑制因子的作用，其删除通过增加ETS因子水平而在小鼠前列腺中引起瘤变。本文作者们还发现，同ETS转位一样，COP1的失去也能导致人前列腺癌中ETS因子水平的提高。

来源：生物通