The Integrative Human Microbiome Project
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1238-8
人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）是在2007年被提出，分为2个阶段。第一阶段主要以健康人群为对象描绘了人体微生物的全景图。第二阶段的人类微生物组计划作为第一阶段的延续，联合多组学研究策略探究微生物在健康与疾病中扮演了什么角色。
近期（5月30号）Nature杂志公布了人类微生物组计划第二阶段-人类微生物组整合计划（Integrative Human Microbiome Project，iHMP或HMP2）的完成。该计划包括了微生物组与早产、微生物组与炎症性肠病、微生物组与前驱糖尿病三部分研究内容，即三种与微生物组关联性最为紧密的生理或病理状态。
一、人类微生物组计划之“微生物与早产”
The vaginal microbiome and preterm birth
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2
弗吉尼亚联邦大学Gregory A. Buck 教授团队担负iHMP项目中关于微生物组与早产的相关研究，研究成果发表在Nature Medicine上。
此项研究收集了597名不同遗传背景的孕妇的12039个样本，进行16s多样性、宏基因组、宏转录组、细胞因子等组学分析，并对其中的 45名早产孕妇和90名足月孕妇（Term birth，TB）进行了纵向分析，发现：
1. L.crispatus，一种与PTB负相关的菌，在欧洲血统人群中富集，而BVAB1，一种与PTB正相关的微生物富集于非洲血统的孕妇。该发现为非洲血统较欧洲血统早产风险更大提供了解释。
2. 通过PTB和TB的差异菌群构建了一个proof-of-concept模型，发现BVAB1、Prevotella cluster2、S.amnii和TM7-H1能够预测PTB风险。其中，BVAB1和TM7-H1两种细菌都具备产生丙酮酸、乙酸、1-乳酸和丙酸的能力，猜测可能是微生物产生的短链脂肪酸促进炎症从而导致PTB。
3. PTB和TB的差异菌群与促炎细胞因子的表达高度相关，这说明在妊娠期宿主与微生物存在着复杂的互作关系。
总的来说，该文章为我们提供了新的多组学大数据，并帮助我们进一步了解了与PTB相关的微生物标记物在不同遗传背景下的差异，同时还表明了通过微生物、代谢及免疫标记物预测PTB风险的可能，并且提出应该在妊娠早期进行该风险评估。
二、人类微生物组计划之“微生物与炎症性肠病”
Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1237-9
麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的Curtis Huttenhower教授领导的团队担负iHMP项目中关于微生物组与炎症性肠病的相关研究，研究成果发表在Nature上。
此项研究从5个学术医疗中心共招募了132位受试者，根据初始内镜和组织病理检测结果，将未诊断为IBD的个体作为对照，对651例活体组织切片、529例血液和1785例粪便样本进行了宏基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等组学分析，研究结果表明：
1. 作者将与非IBD对照样本分类组成显著不同的样本定义为生态失调样本。与非失调样本相比，失调样本中SCFAs普遍减少，且CD患者的甘氨鹅脱氧胆酸，初级胆酸盐及其甘氨酸和牛磺酸偶联物出现富集。
2. CD和UC患者的微生物移位率要高于非IBD患者，且非IBD患者的微生物移位主要发生在普氏菌丰度高的个体，而IBD患者菌群移位状态反映了早期观察到的专性厌氧菌相对减少和兼性厌氧菌的过度生长，并往往与菌群进出失调有关。
3. 回肠（来自于CD患者）和直肠（来自于CD和UC患者）发炎部位与非IBD患者相应部位的差异基因可以直接影响共生微生物的基因，并且这些基因能显著富集到免疫相关通路中，尤其是IL-17信号通路。
4. 作者发现一些菌群丰度的变化，如F.prausnitzii、Subdoligranulum相关菌群、大肠杆菌和Roseburia等，会导致宿主代谢失调。关联网络中的一些关键代谢节点产物，如酰基肉碱、胆汁酸和短链脂肪酸丙酸等，会在IBD病理状态下表达失调。
本研究提供了迄今为止IBD中宿主和微生物活动最为全面的论述，未来研究中可以将这些分析结果应用于临床，发现新的生物标志物以更准确的预测IBD产生和发展，以及找到新的宿主-微生物相互作用靶点，为缓解或治疗IBD提供突破口。
三、人类微生物组计划之“微生物与前驱糖尿病”
Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1236-x
斯坦福大学医学院的Michael Snyder教授联合Jackson基因组医学实验室George Weinstock教授领导团队担负iHMP项目中关于微生物组与前驱糖尿病的相关研究，研究成果发表在Nature上。
此项研究在4年内每3个月对106位受试者进行健康走访，采集了受试者健康状态及生病状态下的血液、粪便和鼻拭子样本，联合16S多样性分析、蛋白组、代谢组、转录组和基因组等组学技术，研究结果发现：
1. 临床实验室检测数据和细胞因子个性化差异最为显著，而转录本在各个样本间差异不大；个体间肠道微生物群落的差异性要比肠道微生物预测基因的差异性更为显著。
2. RVI和疫苗接种后分子通路变化的广泛差异，并鉴定到了与免疫反应、代谢和神经通路等有关的失调分子通路，与此同时肠道和鼻腔微生物稳态也发生了变化。
3. 多组学技术能更好地从健康时间点中筛选出病毒感染或疫苗接种等压力刺激事件.
4. 在胰岛素敏感和胰岛素抵抗受试者中，肠道微生物与宿主免疫和代谢存在不同的协调作用。
5. 通过检查该受试者T2D发生过程中的多组学检测数据，作者确定了数百个先于疾病确诊而变化的分子，这些分子很可能与该受试者T2D的发生机制具有潜在的相关性。
本研究运用多组学测序手段，揭示了在健康状态下和疾病发生时葡萄糖代谢失调个体和健康个体间生物学通路和生理反应的差异性，并为进一步研究健康状态、前驱糖尿病状态和T2D状态的区别与内在联系提供了一个开源的数据库。后续研究将有助于在群体和个人水平上更进一步了解多组学因子如何影响人类健康，并确定其在疾病发生早期是如何变异的，以防病于未然。
四、结 语
美国国立卫生研究院HMP项目和其他许多项目的共同成果研究表明，微生物群落是人体生物学不可缺少的组成部分，在健康和幸福方面起着重要的作用。伴随着HMP结束的同时，它也带来了更多亟需解答的问题：许多免疫和生化反应似乎与特定菌株有关，这对于一个或几个单独的个体是独一无二的，但目前尚不清楚这些菌株对于疾病来说是因是果。人类相关的微生物组在最近的十几年从传染疾病和胃肠疾病发展到更广阔的领域之中，包括代谢、肿瘤、母婴健康以及中枢神经系统的功能等等方面。随着NIH HMP项目终结，展现出未来新研究、新技术发生发展的康庄大道。我们也期待从该项目的资源中获得更多的新发现。