发表期刊：Critical Care，IF=19.334
合作单位：上海交通大学附属瑞金医院
合作项目：Q300全定量代谢组
研究介绍
有效清除致病菌是改善脓毒症预后的关键。多形核中性粒细胞(PMNs)是先天细胞免疫中重要组成部分，在清除致病菌中起着重要作用。本研究中旨在探讨PMN的免疫代谢特征，以及在脓毒症过程中中性粒细胞糖酵解调控机制。研究人员对从人体分离到的PMNs进行代谢组学和转录组学分析，结果表明，糖酵解的抑制导致脓毒症期间中性粒细胞免疫抑制，并可能由PI3K/Akt-HIF-1α通路介导的LDHA（乳酸脱氢酶A）下调所控制。该研究可为脓毒症患者的管理和治疗提供科学理论基础，发现脓毒症免疫功能改善的治疗靶点。
图1. 脓毒症中中性粒细胞糖酵解调节免疫效应的作用机制
研究结果
1. 从健康志愿者和脓毒症患者静脉血中分离PMNs进行转录组和代谢组研究。转录组学分析结果显示，脓毒症的糖酵解和mTOR/HIF1α信号通路发生显著变化；除上述两组，再从急性阑尾炎患者（无脓毒症）分离PMNs进行分析，最显著富集通路包括Warburg效应、线粒体电子传递链、氨循环、甘油脂代谢和从头三酰基甘油生物合成，其中三组中乳酸水平差异显著。
2. 利用脂多糖LPS（两种浓度）刺激中性粒细胞，建立LPS激活和LPS耐受细胞模型，结果显示，PMNs在激活时转向有氧糖酵解，但在LPS耐受的中性粒细胞中，糖酵解受到抑制，表明中性粒细胞糖酵解的抑制伴随着体外LPS耐受模型的免疫功能紊乱。
3. LPS 耐受中性粒细胞的乳酸水平和LDHA 活性在体外显着降低，这与代谢组学和转录组学分析结果一致。此外，筛选出HK2、HK3、LDHA和PKM，并进行Western blot验证，证明它们参与中性粒细胞糖酵解调控；使用糖酵解抑制剂2-DG（2-脱氧葡萄糖）确定了脓毒症期间糖酵解可调节PMNs趋化性和吞噬功能，其中LDHA在调节中性粒细胞的吞噬功能方面起着重要作用。
4. PMN转录组学确定HIF-1α是脓毒症期间中性粒细胞显著改变的信号通路，进一步研究PI3K/Akt途径和HIF-1α在脓毒症期间对PMN糖酵解的影响，结果表明，LPS刺激通过PI3K/Akt/HIF-1α途径降低PMN糖酵解水平。
图2. 糖酵解调节脓毒症期间PMNs的趋化性和吞噬功能
参考文献
Immune effects of PI3K/Akt/HIF-1α-regulated glycolysis in polymorphonuclear neutrophils during sepsis. Critical Care. 2022.
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