CD3+双特异性T细胞重定向在肿瘤治疗中的作用机制
2021年4月7日，CDE官网显示辉瑞公司的anti-BCMA/CD3双特异性抗体药物Elranatamab（PF-06863135）的临床试验申请已获国家药监局受理，用于治疗多发性骨髓瘤。但仅1个月后，辉瑞公司在5月4日的公告中称，由于Elranatamab 在注册性Ⅱ期临床试验(NCT04649359)中发生3例外周神经损伤事件，该临床试验宣告暂停患者招募。辉瑞Elranatamab双特异性抗体的临床突发事件，让我们不得不在面对TCE双抗药物研发的热潮前冷静下来，对TCE双抗的安全性和有效性进行更加谨慎地思考和评估。
目前，已经有约100项临床试验研究TCE双抗的安全性和有效性。虽然相关研究取得了一定进展，但仍存在许多挑战。近日，强生公司在《The British Journal of Cancer》杂志上发表文章《Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer》，探讨了靶向CD3双特异性抗体的开发中所面临的关键挑战以及达到平衡抗肿瘤活性和安全性的方案。该文章列出TCE双抗研发人员需要考虑的因素,下文将一一进行解读。
挑战1. “反作用”CD3 + T细胞亚群的募集
挑战2. 细胞因子释放综合征
细胞因子释放综合征是一种严重的免疫反应，其诱发原因是TCE双抗不加区别地结合所有T细胞，导致全身迅速释放促炎性细胞因子。这些核心细胞因子水平的升高会诱导免疫细胞产生过量额外的细胞因子，从而引发称为“细胞因子风暴”的放大现象。
◊ 激活T细胞后产生的TNF-α能够介导单核细胞活化，是anti-HER2/CD3 双抗治疗后细胞因子释放的主要来源，可使用TNF-α阻断剂抑制细胞因子的释放。
◊ 使用免疫抑制剂地塞米松、或用抗IL-6受体抑制剂Tocilizumab进行预治疗。
◊ 设计定量细胞因子模型以改进临床给药策略，在达到疗效的同时可将毒性降至最低。
◊ 例如anti-BCMA/CD3 TCE双抗在小鼠异种移植模型中诱导了强有力的肿瘤抗原特异性杀伤，并且几乎检测不到细胞因子的释放。
挑战3. 免疫检查点分子的表达
◊ 在T细胞或肿瘤细胞表面表达的抑制性免疫检查点分子如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3等可以引发T细胞功能障碍和衰竭，从而抑制抗肿瘤免疫反应。可联合使用共抑制受体拮抗剂（如anti-PD1、anti-CTLA-4）进行治疗。
◊ 激动性抗体能够激活T细胞上的共刺激受体，增强抗肿瘤免疫反应，如肿瘤坏死因子受体（TNFR)和免疫球蛋白。可联合使用共刺激受体激动剂（如anti-4-1 BB, anti-CD28）进行治疗。
挑战4. 免疫抑制性TME
挑战5. 肿瘤抗原逃逸
可开发能够靶向两种肿瘤抗原的新型TCE双抗。
挑战6. 缺乏肿瘤抗原特异性
◊ 开发依赖蛋白酶激活的TCE双抗
开发基于多价亲和力的抗原结合设计的双抗，如anti-CD3 X anti-HER2双特异性抗体。这种双抗的两条低亲和性的anti-HER2抗体链可结合HER2过表达的肿瘤细胞，具有比健康组织更高的抗原亲和性，由此CD3+T细胞可实现选择性重定向至HER2癌细胞。
◊ 另外，研究描述了一种新的分裂T细胞结合抗体形式—称为半抗体，可避免CD3+T细胞重定向相关的靶向毒性：
两个互补的半抗体与各自的抗原同时作用于单个靶细胞，激活CD3结合位点，并重新定向CD3+T细胞至肿瘤细胞。这样可以选择性杀伤双抗原阳性的肿瘤细胞，同时保留表达单一抗原的细胞。可选择性杀伤双抗原阳性的肿瘤细胞，同时保留表达单一抗原的细胞。
挑战7. 提升双抗效价
TCE双抗抗肿瘤活性受到如下4种因素的影响，在TCE双抗设计开发时需要同时考虑这4种因素：
◊ 肿瘤靶点抗原的大小：有临床前数据表明，TCE双抗对表达小抗原肿瘤细胞的杀伤活性要高于表达大抗原的肿瘤细胞。
◊ 靶点表位到T细胞膜的距离：有临床前数据表明，靶向CSPG4近膜区的anti-CSPG4/CD3 TCE双抗杀伤肿瘤效果要好于靶向CSPG4远膜区的anti-CSPG4/CD3 TCE双抗
◊ 肿瘤抗原的拷贝数
◊ 肿瘤抗原的结合价态
TCE双抗药物的开发仍面临着许多挑战，如何在增强双抗抗肿瘤活性的同时尽量减少毒性，是每一位TCE双抗开发者需要思考的问题。上述文章内容应该对平衡TCE双抗抗肿瘤活性和安全性具有重要的意义。
CD3新品速递
◊ 产品特点：
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高度均一的高活性
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经非还原电泳和MALS技术严格确认为1:1异源二聚体
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经双特异性临床抗体验证完全符合药物开发要求
◊ 应用场景：
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TCE双抗的免疫 & 筛选
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TCE双抗的质控
- 临床血药浓度分析
经实验验证，上述3种抗原蛋白与OKT3、SP34-2、UCHT1、TCE双抗等热门抗体的结合活性良好。
> CDD-H5255 & OKT3
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3), Ultra-low endotoxin (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.8-6 ng/mL (QC tested).
> CDD-H5255 & SP34-2
> CDD-H5255 & UCHT1
> CDD-H5255 & BCMA×CD3
此外，ACROBiosystems还开发出一系列非人源种属齐全的CD3蛋白，可供TCE双抗开发者进行种属交叉性实验。
参考文献
Ajit Singh , Sundee Dees，Iqbal S. Grewal.Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer[J]. British Journal of Cancer (2021) 124:1037–1048.
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